Tanıtım fizyolojisi ve androjenlerin farmakolojisi – endojen androjenler, cinsel farklılaşmayı ve erkek fenotipinin indüksiyonunu teşvik etmede birçok fonksiyonları ile iyi bilinmektedir. Erkekte, iki endojen androjen, bu etkileri teşvik etmede çok aktif olan testosteron (T) ve dihidroksitestosteron (DHT). T, sistemik dolaşımda en kantitatif olarak önemli androjendir, DHT en bol hücresel metabolit ve çok güçlüdür androjen çok fazla androjen duyarlı doku (iskelet kası hariç; Mainwaring 1977).
Androjenlerin fizyolojik etkileri, birkaç araştırmacının köpeklere erkek idrar ekstraktlarının enjeksiyonunun sadece köpek üreme yolu üzerinde androjenik etkileri desteklemediğini, aynı zamanda azot tutma veya anabolik bir etkiye neden olduğunu gözlemledikleri göz önüne alındığında tartışılmıştır (Kochakian ve Mrulin 1935) . O zaman göz önüne alındığında, eksojen androjenlerin insan fizyolojisi üzerindeki çeşitli anabolik ve androjenik etkileri hakkında çok fazla bilgi toplanmıştır (Braunstien 1997). Fetal gelişim sırasında androjenler, iç ve dış erkek genital sistemlerinin uygun farklılaşmasında çok önemlidir. Daha sonra ergenlik sırasında androjenler skrotum, epididim, VAS deferens, seminal veziküller, prostat ve penisin büyümesine ve fonksiyonel bütünlüğüne aracılık eder. Bu süre zarfında androjenler de iskelet kası büyümesini, gırtlak büyümesini uyarır ve pubertal büyüme hamlesini uyarır. Hem ambiseksüel saç büyümesi hem de cinsel saç büyümesi ve yağ bezi aktivitesi, yaşam döngüsü boyunca androjenler tarafından düzenlenir. Son olarak, androjenler ayrıca yetişkinlerde davranışsal roller (cinsellik, saldırganlık, ruh hali ve bilişsel işlev), spermatogenez kılavuzu, kemik metabolizması kılavuzu, kas kütlesi ve kas fonksiyonu üzerinde çeşitli etkiler de dahil olmak üzere birçok rol oynar, kardiyovasküler üzerinde çeşitli etkiler Sistem ve prostat kanseri kılavuzu (Nieschlag ve Behre 1998). Bu liste, androjenler, vücudun hemen hemen her organında ve hücresinde büyük olası oyun rolleri olduğu için kapsamlı olmaktan uzaktır. Ek olarak araştırmalar yapıldıkça, endojen androjenlerin ek fizyolojik etkileri kesinlikle ortaya çıkarılacaktır.
Önceki kısa tartışma, endojen androjenler T ve DHT’nin fizyolojik etkileri ile uğraşmış olsa da, anabolik ila androjenik oranları bu iki hormaya göre değiştirme girişimlerinde birçok ekzojen steroidin sentezlendiğine dikkat edilmelidir (bir inceleme için Vida 1969). Hipogonadizmin bilimsel durumlarında, eksik endojen androjenlerin hem anabolik hem de androjenik etkilerinin yerini almak için t replasmanı gereklidir. Bu gibi durumlarda, sadece T terapisi garanti edilir. Ancak, katabolik israf sendromları ve glukokortikoidlerin uygulanması gibi anabolik eksiklik durumlarında, anabolizmayı (azot tutma) teşvik eden ajanlar androjenik etkilerin yokluğunda istenir. Bu ajanlara başlangıçta “anabolik steroidler” olarak adlandırılsa da, anabolik anabolik androjenik etkilerden tamamen ayrılan hiçbir bileşik henüz sentezlenmemiştir. Sonuç olarak bu ajanlara hala uygun şekilde anabolik androjenik steroidler (AAS) olarak adlandırılmaktadır. İlginç bir şekilde, çeşitli anabolik androjenik bileşiklerin müteakip araştırmaları, androjen reseptörü için çok düşük afinitesi olan bileşiklerin çok sayıda (ancak hepsi değil), androjenik ve anabolik etkilerin çok daha eksiksiz bir şekilde ayrışmasına sahip olduğunu göstermiştir (Saartok ve ark. 1984, Dahlberg ve ark. 1981). Göreceli bağlanma afinitelerinin 0.01 kadar düşük olabileceği göz önüne alındığında, anabolik androjenik steroidlerin etki mekanizması sadece birkaç durumda doğrudan reseptöre bağlı olabilir. Bu durumlar, düşük afiniteli anabolik androjenik bileşiklerin yüksek afinite bileşiklerine veya reseptöre bağlı T ve DHT’nin anabolik androjenik bileşikler tarafından konsantrasyona bağlı yer değiştirmesini içerir (Gustafsson ve ark. 1984). Ek olarak, yaşayabilir androjen reseptörlerinin yokluğunda bile, bu bileşikler vücudun çeşitli dokularında androjen belirli veya anabolik etkileri uygular (Rommerts 1998). Bu gözlemler, çeşitli endojen ve eksojen anabolik androjenik steroidler için farklı androjen reseptörüne bağımlı (doğrudan) ve androjen reseptörü bağımsız (dolaylı) etki mekanizmaları için dolaylı kanıtlar sunabilir. Aslında, Rommerts ve arkadaşları, bazı dokularda farklı olmasına rağmen, doğrudan ve dolaylı androjen etkisinin her iki etkiye duyarlı dokularda yakından bağlantılı olabileceğini önermektedir (Rommerts 1998). Androjen araştırması çok daha ileri hale geldikçe ve androjen reseptörü, nükleer androjen etki elemanlarını ve androjen sinyalini incelemeye odaklandıkça, araştırmacılar anabolik ve androjenik etkilerin istenen ayrışmasına yaklaşıyorlar.
Androjen eylemi – doğrudan ve dolaylı mekanizmalar
Hedef hücrelerdeki androjen etkisi sadece kısmen karakterakterize ve anlaşıldı. Orijinal araştırmacılar, androjenlerin etkilerini sadece vücudun cinsiyete bağlı dokularında bulunan sitosolik bir androjen reseptörü aracılığıyla uyguladıklarına inanıyorlardı. Bugün, hem doğrudan hem de genomik etkilerin yanı sıra dolaylı veya genomik olmayan etkilerin vücudun neredeyse her dokusunda ortaya çıkarıldığı için durumun çok daha karmaşık olduğunu biliyoruz. Ek olarak, androjen reseptörleri, androjene duyarlı olduğu düşünülmeyen birçok dokuda lokalize olmuştur. Radyoligand bağlanma teknikleri, biyokimyasal değişim analizleri ve immünohistokimyasal teknikler kullanılarak, androjen reseptörlerinin hem sitosolik hem de nükleer hücresel bölmelerde mevcut olduğu açıktır (Sar ve ark. 1990).
Her ne kadar androjenler hem genomik (doğrudan) hem de genomik olmayan (dolaylı) etkilere sahip olmasına rağmen, etkilerinin çoğunun, hücre içi androjen reseptörleri (AR) ile yüksek afinite etkileşimleri yoluyla DNA transkripsiyonunun doğrudan aktivasyonu yoluyla olduğu düşünülmektedir. En azından öyle olsa da, bu etkileşimler en ayrıntılı olarak incelenmiştir. Reseptöre bağımlı etkileşimler nihayetinde nicel olarak çok önemli olabilse de, androjen reseptör bağımsız eylemleri ortaya çıkarılmaya devam etse de, bu genomik olmayan etkileşimlerin değeri Androjen’in etkileri üzerine yeni bir ışık tutabilir.
Bazı androjene duyarlı dokuların nükleer androjen etki elemanlarından (IS) oluşmadığı gösterilmiştir. Ek olarak, diğer androjene duyarlı dokular, AR duyarsızlığı, AR yokluğu veya AR blokajı nedeniyle uygulanabilir hücre içi androjen reseptörlerinden oluşmaz. Sonuç olarak, endojen androjenlerin (örneğin T ve DHT) bir AR varlığı olmadan dolaylı olarak hücreler üzerinde hareket edebileceği varsayılmıştır. Bu amaçla, androjenlerin ikincil transkripsiyon faktörlerinin aracıları olarak hareket edebileceği düşünülmektedir; gen ekspresyonunun otokrin ve parakrin aracıları kılavuzunda hareket edebilecekleri; ya da uzak dokularda androjen etkilerine aracılık eden diğer hormonların salgılanmasını etkileyebilecekleri (Verhoeven ve Swinnen 1999). Ek olarak, bu etkilerin bazılarının hücre dışı reseptörlerle plazma proteine bağlı androjen etkileşiminin sonucu olabileceği düşünülmektedir (Rommerts 1998). Androjenlerin ön plana alınan genomik olmayan, AR’den bağımsız etkileri şunlardır:
-Hem karaciğerden türetilmiş hem de lokal olarak üretilen IGF-I ve IGF-I mRNA’da artışlar (Arnold ve ark. 1996, Mauras ve ark. 1998)-Glukokortikoidlerin glukokortikoid reseptöründen ve glukokortikoid bağlamaların glukokortikoid etkileşimlerinin (hickson ve ark 1990 , Danhaive ve Rousseau 1986, Danhaive ve Rousseau 1988) -Androjen kaynaklı büyüme faktörü, Schwannom’dan türetilmiş büyüme faktörü, keratinosit büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü dahil olmak üzere birkaç otokrin “Andromedin” in salınımı (Tanaka ve ark 1992 , Sonoda ve ark. 1992, Yan ve ark. 1992) -Transmembran dışı kalsiyum (Koenig ve ark 1989, Lieberherr ve Grosse 1994, Steinsapir ve ark. 1991) -Tracelüler sinyal ile ilişkili kinaz kaskadlarının aktivasyonu Henüz birleştirilmemiş bir şekilde bağlanma ile bağlanma yoluyla bağlanma ile Hücre dışı reseptör (Peterziel 1998)
Yukarıda tartışılan dolaylı androjen eylemleri hala spekülasyona tabi olsa da, androjen reseptörü bağımsız etkisi için kanıt çok daha etkileyici hale geliyor. Doğrudan androjen eylemi ise iyi karakterize edilir.
Bununla birlikte, androjenin sitozolde veya nükleer zarda AR’yi bağlayıp bağlmadığı konusunda bir miktar belirsizlik vardır. Ne olursa olsun, AR tipik olarak AR aktif olmayan durumunu ve AR hormonu bağlanma afinitesini koruyan ısı şok proteini 90’a bağlıdır (Fang ve ark. 1996). Bununla birlikte, bağlanma üzerine, androjen reseptöründen inhibitör ısı şok proteinleri salındığından doğrudan androjen etkisi başlatılır. AR daha sonra fosforile edilir ve translokasyon ve dimerizasyon için gerekli konformasyonel bir değişikliğe uğrar (Grino ve ark. 1987). Yabani tip reseptörde, bu ligand bağlanması transkripsiyonel aktivite için gereklidir, silinmiş ligand bağlanma alanına sahip bir in vivo reseptör pozisyonlu transkripsiyonel aktivite yapar. Bu, kayınmayan bağlanma alanının aslında ligand bağlanma alanına sahip bağlanmamış reseptördeki konformasyonel kısıtlamalar nedeniyle reseptör etkisinin bir baskısı olduğunu gösterebilir (Jenster ve ark. 1991). Çekirdeğe girdikten sonra (oraya doğrudan bağlanarak veya translokasyon ile), fosforile reseptör dimerize edilir ve bir DNA androjen etki elemanına (AR) bağlanır. Bu aileden diğer hormon reseptörleri tarafından da bağlanan hormon etki elemanı, transkripsiyon başlatılmasından sorumlu 15 baz çifti dizisidir. Bir kez bağlandıktan sonra, diğer transkripsiyon düzenleyen proteinler veya ko-aktivatörler, düzenlenmiş genin promotörünü stabilize etmek için AR-ER kompleksini de bağlayabilir (Shibata ve ark. 1997, Kang 1999). Bu tür ko-aktivatörler arasında ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 gibi proteinleri içerir (Yeh ve ark. 1996,Hsiao ve ark. 1999). Bu tür ko-faktörlerin bu bağlanması sonuçta transkripsiyon oranı kılavuzu ile sonuçlanır. Androjene bağımlı transkripsiyondan elde edilen mRNA daha sonra işlenir ve hücresel fonksiyonu değiştirebilen proteinlere çevrildiği ribozomlara taşınır. Yukarıdaki mekanizma açık ara en baskın olmasına rağmen, bazı dokularda, AR vasıtasıyla transkripsiyonel aktivitenin liganddan bağımsız bağımlı bir aktivasyonu için kanıt vardır. Yukarıda belirtildiği gibi, ligand bağlanma alanının silinmesine sahip olmayan bir reseptör aktiviteye sahip olabilir. Bu, ligand bağlanmasının yokluğunda aktiviteyi gösterir. Ek olarak, büyüme yönleri (insülin benzeri büyüme faktörü, keratinosit büyüme faktörü ve epidermiyal büyüme faktörü) ve protein kinaz A aktivatörleri, ligand bağlanmasının yokluğunda transkripsiyonel olarak aktif bir AR indükleyebilir (Culig ve diğerleri 1995, Naszareth ve Weigel 1996). Bu ligand bağımsız transkripsiyon aktivatörlerinin bazıları AR fosforilasyon durumunu etkileyerek hareket edebilir.
Androjen reseptörü
Androjen reseptörü, nükleer transkripsiyon faktörlerinin steroid reseptör ailesinin bir üyesidir. Bu aile, steroid hormonlarının etkisine aracılık eden bir grup yapısal olarak ilişkili nükleer transkripsiyon yönüdür. Steroid reseptör ailesi, glukokortikoid reseptörü, mineralokortikoid reseptörü ve progesteron reseptörü (Beato 1989) dahil olmak üzere diğer üç reseptör içerir. Her bir reseptörün heterolog olan birkaç bölge olmasına rağmen, ligand bağlama ve DNA bağlayıcı alanlar şaşırtıcı derecede korunmaktadır (Sheffeild-Moore 2000). Yapısal homolojilerine ek olarak, bu reseptörler aynı DNA hormonu etki elementiyle gen transkripsiyonunu aktive etme yetenekleri ile de ilişkilidir (Quigley ve ark. 1995).
Androjen reseptörünün iki karakterize formu vardır. İlk ve baskın form, 910-919 amino asitlerin 110-114 kDa proteinidir (Jenster ve ark. 1991, Wilson ve ark. 1992, Liao ve ark. İkincisi, değişen dokularda bulunan saptanabilir androjen reseptörlerinin sadece% 4-26’sını oluşturan yaklaşık 720-729 amino asit uzunluğunda 87 kDa proteinidir (Wilson ve McPhaul 1996). Bu ikinci reseptör formunun önemi bilinmemektedir, ancak tam uzunlukta reseptör iyi karakterize edilmiştir. İnsan androjen reseptörü cDNA’nın bu formunun izolasyonu ve karakterizasyonu, amino asit bileşenlerinin sekanslanmasına izin vermiştir (Chang ve ark. 1989).
İnsan androjen reseptörü, dört ayrı fonksiyonel alandan oluşan tek bir polipeptiddir (Quigley 1998).
A/B bölgesi AR’nin N-terminal alanıdır ve reseptör proteininin yarısından fazlasını içerir (kalıntılar 1-537). Bu alanda bir transkripsiyon aktivasyon bölgesi ve transkripsiyonel regülasyonda çok önemli olabilecek çeşitli homopolimerik amino asit gerilmeleri vardır. Bu amino asit uzanmaları, reseptör proteininin diğer bölgeleriyle etkileşimlerde ve reseptörün üç boyutlu yapısını bulmada da çok önemli olabilir. Steroid reseptör ailesinin dört üyesi arasında, bu bölge hem uzunluk hem de sekans benzerliği açısından korunmaktadır (Evans 1988). AR’nin C bölgesi (559-624 kalıntıları) DNA bağlanma alanıdır. Bu bölge, her biri bir çinko iyonunu bağlayan iki katlanmış “çinko parmaktan” oluşur. İlk çinko parmağı, hedef DNA sekansının tanınmasından sorumludur, ikincisi DNA fosfat omurgasıyla temas ederek DNA-reseptör etkileşimini stabilize eder (Freedman 1992, Berg 1989). Steroid reseptör ailesinin üyeleri arasında, bu bölge en korunan bölge. C ve D bölgeleri arasındaki örtüşmede, sitozolden çekirdeğe androjene bağlı translokasyondan sorumlu bir nükleer hedefleme dizisi (amino asitler 617-633) vardır (Jenster 1993). D bölgesi veya menteşe bölgesi (kalıntılar 625-669), AR’nin androjene bağlı konformasyonel değişikliklerinden sorumlu görünmektedir. Ek olarak, AR fosforilasyon bölgelerinden biri bu bölgede bulunur (Zhou ve ark. 1995). Son olarak, E R